结直肠癌(CRC)是威胁人类健康的最常见癌症之一。它是一种由遗传和环境因素共同引起的多因素慢性疾病，但主要与包括饮食在内的生活方式因素有关。
结直肠癌（CRC）的过程
癌症的发展包括三个阶段：开始、进展和促进。不良的饮食习惯，如长期食用加工肉制品(烟熏肉、扒肉、香肠等)和红肉，可能会加速肿瘤负担，最终诱发结直肠癌。
丰富的植物性食物和饮料含有丰富的多酚，具有抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗炎和抗癌的特性。这些化合物以不同的方式参与宿主营养和疾病病理调控。多酚类化合物已被用于预防和抑制癌症的发展和预后，例子包括绿茶多酚(-)表没食子儿茶素-3- o -没食子酸酯(EGCG)，姜黄素和白藜芦醇。当然，还有更多已知和未知的多酚化合物需要进一步探索其抗癌特性。
本文主要阐述多酚通过控制肠道炎症、表观遗传学和肠道微生物影响结直肠癌的进展。
肠道中多酚的转换及生物利用度
膳食多酚与预防人类恶性肿瘤的关系一直是近年来的研究热点。研究这些化合物的原因之一是它们对结直肠癌有保护作用。在提取技术方面，它可分为可提取多酚（EPP）和非可提取多酚（NEPP）。
可提取多酚（EPP）在胃和小肠中溶解，至少部分通过小肠黏膜吸收，进而产生代谢和全身效应。例如，膳食中可提取的原花青素(EPA)在小肠中部分水解为表儿茶素并被吸收。然后一部分在肝脏中广泛结合，而另一部分与膳食纤维和不可消化的底物一起到达结肠，在那里肠道菌群分解代谢产生代谢产物，如苯乙酸、苯丙酸和苯基丁酸。
非可提取多酚（NEPP）一种与膳食纤维和蛋白质有关的浓缩单宁和可水解酚类高分子量化合物或多酚，摄入后，NEPP不会通过咀嚼、胃内的酸性环境或消化酶的作用从食物基质中释放出来，NEPP几乎完整地到达结肠，在结肠中通过细菌群落的作用释放单一多酚和不同的生物可利用代谢产物。也就是说，NEPP一旦被结肠微生物发酵，就可以为肠道提供可吸收和具有生物活性的代谢产物。研究表明，10ml/kg富含原花青素的膳食纤维可诱导抑癌基因和原癌基因的表达发生变化，并影响脂质合成、能量代谢、细胞周期和凋亡，提示多酚可能有助于降低CRC的风险。
多酚与结直肠癌
结直肠癌是由正常结肠上皮向浸润性癌转化的一系列病理改变引起的。结直肠癌的发生及发展需要10-15年时间，为其早期发现和预防提供了机会。通过研究表观遗传学、信息、mRNA表达和肠道微生物，膳食多酚已被证明具有抗癌作用。多酚的不断发现和挖掘为癌症的预防和治疗开辟了新的方向。现在有多酚和衍生物用于临床抗结直肠癌。
例如，水飞蓟素可以抑制CRC细胞中Wnt信号转导，降低氢连环蛋白和TCF4的表达，从而实现癌细胞的凋亡和增殖作用。研究表明，EGCG（儿茶素）、白藜芦醇和姜黄素在结直肠癌的发生过程中具有细胞凋亡、抗增殖、抗血管生成和细胞周期阻滞的特性。
表观遗传修饰
传统上，癌症被认为是由进行性遗传异常驱动的一系列疾病，包括肿瘤突变（抑制基因和致癌基因）和染色体异常。然而，癌症也是一种由“表观遗传变化”驱动的疾病，它们来源于正常细胞，它介导的机制不影响原始DNA序列，但通过减数分裂和有丝分裂调节基因活性的遗传变化。表观遗传学变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA和核小体定位。表观遗传驱动基因被认为参与了肿瘤的早期阶段，而DNA甲基化变化是结直肠癌的一个标志。
DNA甲基化
异常的DNA甲基化经常在胃肠道肿瘤中被检测到，因此可用于结肠直肠癌的筛查、诊断、预后和预测。饮食中的多酚可能通过改变DNA甲基化来降低患结肠癌的风险。EGCG是绿茶中的主要多酚类物质之一，已被证明可以抑制DNA甲基转移酶（DNMT）的活性，并重新激活癌细胞中的甲基化沉默基因。此外，EGCG可以激活多种癌细胞中的甲基化沉默基因，如HT-29、KYSE 150和PC3，这表明EGCG可能通过逆转相关基因的沉默来预防癌症。EGCG中D环的没食子酸部分可以与DNMT酶上的胞嘧啶活性位点相互作用，这可能是EGCG可以成为一种有效的DNMT抑制剂的原因之一。此外，EGCG和丁酸钠联合应用可促进结直肠癌细胞凋亡，诱导细胞周期阻滞和DNA损伤。姜黄素诱导的CRC细胞系的DNA甲基化(HCT116、HT29和RKO)是时间依赖，姜黄素处理导致部分甲基化位点的甲基化变化，而不是完全甲基化的CpG位点。多酚通过两种方式抑制DNA甲基化和DNMT活性：降低细胞内s-腺苷甲硫氨酸（SAM）浓度和非竞争性抑制DNMT活性或插入DNMT结合囊泡形成竞争性抑制。
miRNA
miRNA在癌细胞/结肠肿瘤组织中通过表观遗传机制发生失调，即过表达和过表达的miRNA，这表明MiRNA与癌症相关，可能在CRC的诊断、预测和治疗靶点中发挥重要作用。越来越多的证据表明，多酚通过调节不同癌细胞中的miRNA及其靶蛋白发挥抗肿瘤作用。研究表明，白藜芦醇对结肠癌具有保护作用。结果表明，白藜芦醇处理降低了转化生长因子β (TGF-β)信号通路的关键效应因子，肿瘤抑制因子PTEN和PDCD4，以及负责将pre-miRNA转化为成熟miRNA的酶过程的Dicer-1，同时增强了靶向TGFβ1转录物的肿瘤抑制microRNA miR-663的表达(80)。此外，白藜芦醇和槲皮素(RQ)的联合应用减少了HT-29细胞中ROS的产生，提高了HT-29细胞的抗氧化作用。此外，RQ降低Sp1、Sp3、Sp4 mRNA的表达，并降低微小rna -27a (miR-27a)和诱导的Sp抑制锌指蛋白ZBTB10，表明RQ与miR-27a- ZBTB10轴的相互作用在Sp下调中发挥作用。这些表明，多酚可以作为天然的抗癌剂。
肠道微生物
肠道微生物在环境因素与宿主生理和代谢的整合中发挥关键作用，可能通过代谢介导的免疫和代谢信号的变化，包括肠道细胞增殖和死亡的平衡，以及宿主代谢活性的变化，影响结直肠癌的发生和发展。非可提取多酚（NEPP）有在结肠中的生物利用度，多酚和肠道微生物形成双向相互作用，多酚调节肠道微生物的组成和多样性。同时，肠道微生物分解摄入的多酚，比天然多酚释放出更活跃、更容易被吸收的代谢物，这可能为预防结直肠癌提供了更多的可能性。
肠道炎症与多酚
肠道是一个多功能器官，其功能包括消化/吸收、屏障功能、识别外部刺激和信号转导。当肠道不断受到外部压力(如食物、细菌和环境化学物质)的损害时，就会发生慢性炎症。炎症是一种非特异性免疫反应，它依赖于肠黏膜致密的细胞和分子控制机制，保护机体免受周围环境中无数的生物和化学威胁。多酚可能通过关键信号转导通路调节炎症通路，从而影响病程，从而发挥抗癌作用。关键信号通路包括NFκB和信号转导和转录激活因子(STAT3)，以及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和环氧化酶(COX)。姜黄素通过调节NFκB转录因子的表达，抑制NFκB调节的基因产物，如COX-2、黏附分子、基质金属蛋白酶(MMPs)、iNOS、Bcl-2和TNF，以及调节细胞周期蛋白(cyclin D1和p21)的表达来介导其化疗STAT3的上调可以从免疫和炎症细胞中吸引趋化因子诱导肿瘤相关炎症。
儿茶素（EGCG）可抑制STAT3磷酸化，而白藜芦醇通过干扰STAT3磷酸化(103)抑制il -6诱导的细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)基因表达。PI3K信号通路在肿瘤发生中起着至关重要的作用，包括抑制细胞凋亡，增加细胞增殖和生长，减少细胞周期停滞。
研究表明姜黄素通过PI3K信号通路抑制癌基因MDM2的表达，这与细胞存活和增殖有关。此外，环加氧酶-2 (COX2)是前列腺素合成的诱导剂，其促肿瘤作用是由其主要终产物前列腺素PGE2介导(107)。COX2在结直肠癌的发生发展过程中呈高表达。石榴提取物可显著下调HT-29细胞中COX-2蛋白的表达及NF-kB p65的组成性表达和磷酸化。
结论
多酚广泛存在于食品和饮料中，多酚与传统药物的联合使用可以改善治疗效果，降低肿瘤细胞的耐药性，降低化疗药物的毒性。多酚对肠道菌群的影响已得到广泛认识，但其在其发病进展中的变化和作用机制需要大量的研究和补充。关于多酚的浓度和生物利用度，中到高剂量是否会在不影响肠道屏障完整性和肠道微生物的情况下对健康有益尚不清楚。这可能随着组学技术和研究的发展而进一步阐明。
以上内容不用于治疗、诊断、治愈或预防任何疾病。
以上图片来自网络，本文旨在分享学习，如有侵权，请联系我们删除，谢谢！
如需转载，请联系我们客服。
021-80392225