几十年来，雌激素疗法一直以三种主要形式为中心：雌酮（E1）、雌二醇（E2）和雌三醇（E3）。
但是现在，一种不太为人知的天然雌激素——雌四醇（E4）正走到聚光灯下，它提供了一些真正新的东西。与传统的雌激素不同，E4选择性地激活雌激素受体，可能在提供干预益处的同时，最大限度地减少对乳房和肝脏等组织的刺激。这一靶向行动使研究人员将E4分类为“具有选择性组织活性的天然雌激素” (NEST)——这个术语反映了它能够在需要的地方发挥作用，避免在不需要的地方过度刺激。换句话说，E4可能提供许多雌激素疗法的好处，但副作用更少，这可能会重新塑造激素疗法在中年护理中的应用。因此，随着研究的继续，E4不仅被探索用于缓解更年期症状，而且作为激素科学更广泛演变的一部分，这一演变更加精准、个性化，并关注长期安全性。一、什么是雌四醇E4？
雌四醇（E4）是一种天然雌激素，属于雌激素家族中的第四种天然雌激素（继雌酮E1、雌二醇E2、雌三醇E3之后），仅在人类妊娠期间由胎儿肝脏合成，并在妊娠期间以指数级增长的浓度出现在母亲体内，胎儿的水平大约是母亲的10倍。
①结构类似雌三醇，但含额外羟基（15α-羟基），导致其生物活性独特。②口服生物利用度高（70-80%），半衰期长达28小时，无需结合SHBG（性激素结合球蛋白）即可发挥作用。③在妊娠期女性血清和尿液中浓度随孕期增加，但生理功能长期未知，近年研究发现其可能具神经保护作用。多年来，E4更多是一种生物奇观而非临床工具。但现在，科学家们正在更仔细地研究它。他们发现，E4在体内的作用与传统雌激素不同，这种差异可能非常重要。二、E4究竟能做些什么？
E4 的作用具有组织选择性，这是它最显著的特点和潜在优势：关键优势：传统雌激素（如炔雌醇EE、雌二醇 E2）在肝脏中会显著刺激凝血因子、血管紧张素原（影响血压）、性激素结合球蛋白等的合成。这是口服雌激素导致血栓风险增加的主要原因之一。E4 的不同：E4对肝脏的雌激素受体作用相对较弱。它几乎不刺激肝脏产生凝血因子，也极少增加血管紧张素原和性激素结合球蛋白（SHBG）。这被认为是E4 潜在血栓风险较低的核心机制。子宫内膜：E4 对子宫内膜的刺激作用弱于雌二醇 E2。这意味着单独使用时，可能不足以引起充分的子宫内膜增生。在避孕应用中，通常需要添加孕激素来保护子宫内膜。在更年期激素疗法中，如果子宫存在，也需要添加孕激素保护。乳腺：目前的研究（主要在动物模型和体外细胞实验）表明，E4 对乳腺组织的刺激作用可能也弱于雌二醇 E2。一些研究甚至提示它可能对乳腺组织有中性或轻微的抗增殖作用（抑制细胞生长），但这需要更长期、更广泛的人体研究来确认其临床意义（尤其是在乳腺癌风险方面）。骨骼：E4 已被证明在动物模型和初步人体研究中具有保护骨骼的作用，类似于其他雌激素，可以预防骨质流失。中枢神经系统/血管舒缩症状：E4对大脑雌激素受体有作用，初步研究显示它可能有效缓解更年期潮热、盗汗等血管舒缩症状。避孕作用：E4 本身具有抑制排卵的能力，这是它作为避孕药中雌激素成分的基础。
三、E4 能成为更安全的雌激素吗？
传统雌激素治疗最大的担忧之一是缓解症状（如热潮红、夜间盗汗或阴道干燥）与长期健康风险之间的平衡。血栓风险低：对凝血因子和肝脏代谢影响小，临床前及初期临床数据显示VTE风险低于合成雌激素（如EE）。乳腺安全性：在乳腺组织中表现为拮抗剂，抑制E2的促癌作用，动物实验显示其促增殖效应远弱于E2。代谢友好性：对血糖、胰岛素、脂质代谢干扰较小，长期使用可能避免传统雌激素的代谢副作用。
雌四醇用于更年期激素治疗的研究正在进行中（临床研发已完成II 期，III 期进行中），预计将于2026年上市。研究表明，15 mg的雌四醇可以显著缓解潮热等血管舒缩症状，并改善外阴阴道萎缩等泌尿生殖综合征。雌四醇在晚期乳腺癌和前列腺癌的治疗中也显示出潜力。在乳腺癌患者中，20 mg的雌四醇可以诱导肿瘤细胞凋亡，而更高剂量（40 mg和60 mg）则显示出抗肿瘤效果。随着激素疗法格局的不断演变，E4 作为一个象征，脱颖而出，预示着下一代激素疗法的可能样子——更加精准、更加个性化，并且可能更加安全。无论是在避孕、更年期管理，还是未来用于癌症干预等应用中，E4 反映了医学领域的一项更广泛的转变，即优先考虑个体生物学特性，而不是一刀切的解决方案。 以上内容不用于治疗、诊断、治愈或预防任何疾病。
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