三分之二的阿尔茨海默患者是女性！《Aging Cell》：脑源雌激素流失，是认知衰退的隐形推手

全球范围内，每3秒就有1人确诊阿尔茨海默病。在中国，这个“3秒”的频率背后，是近1700万患者的沉重现实——《中国阿尔茨海默病报告2024》显示，我国现存阿尔茨海默病及其他痴呆患病人数已近1700万例，更值得关注的是，女性患者的比例显著高于男性，并且随着年龄增长，这种性别差距还在持续拉大。

而在美国超过700万阿尔茨海默病患者中，近三分之二是女性。长期以来，科学家把原因归结为“女性平均寿命更长”，但这个答案，显然过于简单了。

近日，美国西北大学团队在《Aging Cell》上发表了一项重要研究，该研究发现女性大脑在绝经后失去了一种关键的“保护剂”——雌激素，导致海马体中的“细胞支架”（ECM）发生异常重塑，最终损害大脑认知功能。

一、什么阿尔茨海默病更“偏爱”女性？

一提到雌激素，大多数人的第一反应都是卵巢。

没错，在绝经前，卵巢确实是女性体内雌激素的主要来源，但很多人不知道的是，大脑也会制造雌激素！

尤其是在海马体，海马体是大脑中负责空间记忆和工作记忆的核心脑区。我们记住路线、处理空间信息、形成短期记忆，都离不开它的正常运作。

在海马体中，有一种关键酶——芳香化酶，它负责将雄激素转化为雌激素。这意味着，大脑并非只是被动接收荷尔蒙信号的“接收器”，它本身就拥有一套荷尔蒙的“本地生产系统”。如果这套系统在衰老后掉线，大脑会发生什么？

每个女性都会经历绝经——卵巢功能从活跃走向静默，随着卵巢功能的衰退，血液中的雌激素水平断崖式下降。过去几十年，医学界一直在争论：绝经后补充雌激素，到底能不能预防老年痴呆？

结果众说纷纭，有的研究发现荷尔蒙疗法（HRT）能降低风险，有些却显示反而增加痴呆风险。科学家后来发现，研究结论的差异可能与补充的时机有关——在更年期开始后 10 年内或 60 岁以下使用 HRT，可能对认知和情绪障碍有益；而等到65岁以后再进行干预，则可能适得其反。

为什么时机如此重要？答案可能就在大脑自己生产的雌激素里。

绝经后，卵巢停产，血液雌激素来源中断。但大脑还能勉强自给自足一段时间。然而随着年龄增长，大脑的“生产线”也开始老化、减产。此时如果外源性雌激素补充不及时，大脑就会陷入局部雌激素匮乏——发生一场悄无声息的“局部饥荒”。

二、雄鼠没事，雌鼠却“掉线”了

为了验证这个假设，研究团队构建了一个精妙的动物模型——脑特异性芳香化酶敲除小鼠（bArKO）。这些小鼠全身其他地方的雌激素合成正常，唯独大脑不能自己产雌激素。这样一来，研究者就能把 “大脑局部缺乏雌激素” 与 “全身性雌激素缺乏” 两种情况区分开来。

随后，研究者在年轻（6–8月龄）和老年（>19月龄）的 bArKO 小鼠身上做了一系列行为学测试，结果呈现出明显的性别与年龄差异。

年轻雌性小鼠一切正常，记忆和社交能力都没有明显问题。老年雄性小鼠表现也与普通未敲除基因的老年鼠无异。但到了老年雌性小鼠这里，情况就不一样了。

在Y迷宫测试中，它们的空间工作记忆明显受损，总是反复走错路。而普通老年雌鼠（大脑能自己生产雌激素）则没有这个问题。此外，社交行为也出现了异常，老年雌性bArKO小鼠与陌生同伴互动的时间明显减少，接触次数也下降。这种表现，在人类身上对应的可能就是老年人社交退缩。

相比之下，全身雌激素都缺乏的tArKO小鼠情况则更严重。除了记忆和社交问题，它们还表现出抑郁样行为，这说明，全身性雌激素缺乏对情绪的打击更大。

三、记忆“卡壳”的元凶—ECM

前面的行为学实验已经证实，大脑局部雌激素缺乏是导致老年雌性小鼠记忆和社交能力下降的“元凶”。那么，它是通过什么途径影响大脑的？

研究者对老年雌性bArKO小鼠的海马体做了全转录组测序，想看看雌激素缺乏之后，哪些基因的表达发生了改变。结果出乎意料，变化最显著的，不是我们熟悉的突触可塑性基因，也不是神经炎症基因，而是一组细胞外基质（ECM）相关基因。

ECM是什么？你可能对它并不陌生——我们皮肤里的胶原蛋白和弹性纤维，就属于ECM。年轻时皮肤紧致有弹性，老了就会松弛、长皱纹，背后就是ECM在“老化”。大脑里也有类似的“细胞支架”，只不过它支撑的不是皮肤细胞，而是神经元。

你可以把这个“支架”想象成大脑细胞之间的“脚手架”，它负责把神经元固定在正确的位置，维持突触的稳定，同时调控神经信号的传导。

健康的ECM，是记忆形成和存储的物理基础。但在老年雌性bArKO小鼠的海马体中，多个ECM相关基因的表达显著上调。包括参与胶原蛋白合成的Col1a1、调节胶原纤维组装的Dcn和Ogn，以及促进纤维化的Ccn2。

这些基因集体上调意味着海马体里的“细胞支架”正在变得僵硬、混乱、失去弹性。导致神经元之间的信息传递，就像在乱石堆里跑步，磕磕绊绊，记忆自然就“卡壳”了。

来自年轻和年老bArKO小鼠（两性）海马的整体RNA测序分析表明，与年龄匹配的同窝对照组（Ctrl）相比，仅年老bArKO雌性小鼠显示出细胞外基质成分的失调。

四、如何护住大脑“支架”？

这项揭示了脑源雌激素缺乏与阿尔兹海默症易感性之间的联系，尽管还在动物实验阶段，但它给出的启示，与近1700万中国阿尔茨海默病患者、尤其是其中占比更高的女性息息相关。

第一，绝经后荷尔蒙补充，时机很关键。

雌激素的保护作用具有年龄依赖性，年轻时大脑的可塑性和补偿能力更强，而老年阶段则更依赖雌激素。因此，研究者强调了一个关键点，绝经后荷尔蒙补充的时机非常重要。如果在神经系统仍具备可塑性时（即绝经早期）给予补充，可能更有效地维持认知和情感功能；而在更晚期才开始补充，效果可能有限甚至导致风险增加。

第二，大脑认知功能衰退，可能不只是神经元的问题，还有“细胞支架”的问题。

过去治疗阿尔茨海默病，主要盯着β-淀粉样蛋白、tau蛋白这些“神经元垃圾”。但这项研究提示，大脑的物理结构——细胞外基质，也可能是重要的干预靶点。

第三，生活方式干预

以下策略已被研究证实有益于维持ECM健康和延缓认知衰退：

规律的有氧运动：运动能促进大脑血液循环，维持ECM的弹性，同时提升神经营养因子水平。

抗炎饮食：慢性炎症会加速ECM的异常重塑。减少高糖、高精加工食品，增加富含多酚的食物（如浆果、深色蔬菜、坚果、橄榄油），有助于降低全身炎症水平。

控制血压和血糖：高血压和糖尿病都会损伤脑血管和ECM结构，增加认知障碍风险。

保持社交活跃：社会交往本身就是对大脑的“锻炼”，可以促进海马体功能，延缓ECM老化。