《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》显示，目前我国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，患病人数约为1.77亿，其中18～35岁的年轻患者占比近 60%。据预测，全球患者人数2030年将达14.2亿人，预计我国高尿酸血症及痛风患病人数会在2030年达到2.4亿人。
13.3%，相当于每100个人中就有13个人有尿酸问题。可见，高尿酸离我们并不遥远。然而，大多数人并没有足够重视它。在很多人看来，只要不是得了痛风，都无须过分关注尿酸，甚至很多医生也这样告诉患者。有一件事可能是大家都不知道的——过去10年来，全球各地的研究人员发现，以前仅被认为与痛风有关的高尿酸，实际上与代谢紊乱息息相关。从体重增加、血糖升高到代谢疾病（糖尿病、超重和肥胖、心血管疾病，甚至老年痴呆症），尿酸正在不断造成一系列健康问题。大量研究已经揭示了各种与高尿酸血症或痛风交织的各种共病。
这篇文章综述了尿酸与13个特定领域之间的复杂关系：转运体、遗传因素、饮食、生活方式、痛风、糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、高血压、肾脏疾病、心血管疾病（CVD）、神经系统疾病和恶性肿瘤。
高尿酸血症或痛风交织的各种共病
蓝线表示高度建立的关系，而浅蓝色线表示这种关系尚未明确建立。
1、转运体（转运蛋白）
最近发现的尿酸转运体及其估计的功能。
GLUT，葡萄糖转运体；OAT，有机阴离子转运体；SVCT，钠依赖性维生素C转运体。
葡萄糖转运体12（GLUT12）
GLUT12 和尿酸之间的关系首次是在一项关注血清尿酸水平的全基因组关联研究（GWAS）中发现的。研究显示，GLUT12可作为尿酸转运体、尿酸稳态、将尿酸从血浆运输到肝脏方面发挥作用作用。
有机阴离子转运体10（OAT10）
OATs参与有机阴离子的跨膜转运，属于广泛的转运体家族，包括有机阳离子转运体和有机 阳离子/肉碱转运体，以及著名的尿酸转运体URAT1。结合遗传学和体外分析，OAT10被鉴定为一种来自尿液中的尿酸重吸收转运体。有趣的是，一些尿剂在体外抑制了OAT10的尿酸转运活性，提示OAT10可能作为高尿酸血症的分子靶点。
钠依赖性维生素C转运体1/2（SVCT1/SVCT2）
svct是碱基-抗坏血酸转运体（NAT）家族的人类同源物。众所周知，SVCT1/SVCT2以钠依赖的方式运输维生素C（VC）。在小鼠模型中，Svct1被认为可以作为尿液中的尿酸重吸收转运体来调节血清尿酸水平。由于致死率，目前还没有关于Svct2 KO小鼠尿酸稳态变化的报道。需要进一步的研究来揭示SVCT1/SVCT2在人类尿酸稳态中的生理重要性。
2、遗传因素
孟德尔随机化分析提供了证据，表明导致高尿酸血症的基因与高血压、缺血性心脏病、2型糖尿病、脑血管疾病或心力衰竭并不独立相关。一些研究表明，黄嘌呤氧化还原酶（XOR）基因与血压呈正相关，提示XOR和氧化应激可能参与影响血压水平。有证据表明，血清尿酸水平与基于8种与心血管死亡和心源性猝死相关的尿酸调节单核苷酸多态性的遗传风险评分之间存在联系。使用来自英国生物样本库和临床试验的数据进行的孟德尔随机化研究表明，较高的血清尿酸水平可能确实会影响血压的升高 ，潜在地介导了CVD风险的增加。高尿酸血症不仅受遗传易感性的影响，还受生活方式因素的影响，包括饮食、酒精和果糖摄入量以及身体活动。在过去的100年里，饮食习惯迅速发生了变化，这些获得性因素可能影响CVD。因此，在评估与尿酸水平相关的CVD风险时，我们必须同时考虑遗传因素和获得性因素，并采取全面的方法来了解它们之间的相互作用。
3、日常饮食
高尿酸血症是一种与生活方式相关的疾病；因此，建议患者改变他们的生活方式是很重要的，无论药物治疗如何。健康饮食，如预防高血压的饮食方法（DASH）和地中海饮食，已被报道可以降低血清尿酸水平和痛风发病率。研究表明，超重或肥胖个体的健康饮食结合减肥可显著降低心脏代谢危险因素，包括血压、胆固醇、甘油三酯和胰岛素抵抗，并改善痛风的预后。
短期饮食因素的影响，如食用富含嘌呤的食物和酒精对痛风发作必须被重视。
4、生活方式（儿童和成人）
高尿酸血症与成年人的肥胖和生活方式疾病有关。痛风是成人高尿酸血症最常见的表现，在儿童中很罕见。最近的证据表明，儿童高尿酸血症是一个重要的与生活方式相关的临床问题。儿童高尿酸血症与肥胖、代谢综合征及其代谢综合征的组成部分相关。由于儿童血清尿酸浓度随着生长的增长而变化，男女之间的差异出现在10岁左右，因此在定义儿童高尿酸血症时，建立年龄和性别特异性的儿童参考值很重要。在最近一项针对9-10岁日本儿童的大规模人群研究中发现，高尿酸血症与肥胖、高糖化血红蛋白（HbA1c）水平、血脂异常（高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇血症）和肝损伤有关。纵向研究表明，高尿酸血症是未来高血压和慢性肾脏疾病（CKD）发展的危险因素。在成年人中，预防高尿酸血症的生活习惯包括锻炼、戒烟和参与工作。身体活动水平和久坐行为与高尿酸血症状态显著相关，工作参与可能对高尿酸血症患者的健康结果有有益的影响。最近的一个话题是味觉（鲜味）和高尿酸血症之间的关系，富含嘌呤的食物通常呈现出鲜味。谷氨酸钠（MSG）是一种鲜味，可通过尿酸的形成和果糖代谢直接诱发肥胖和代谢综合征。因此，需要进一步的研究来确定富含嘌呤的鲜味食物如何影响高尿酸血症。痛风的特征是关节炎症的急性发作，当血清尿酸水平升高超过7 mg/dL(420µmol/L)时，会导致尿酸单钠(MSU)沉积，即尿酸的微小针状结晶。孟德尔随机化研究表明，痛风与高尿酸血症相关的证据令人信服痛风可能是CVD的一个危险因素。一项研究表明，与无痛风的患者相比，痛风患者发生心肌梗死和中风的风险分别升高了1.82倍和1.71倍。一些研究报道，CVD的风险在120天内增加，特别是在急性痛风发作后的前30天内。尿酸水平和高尿酸血症发生率均随糖化血红蛋白水平的升高而升高，但当糖化血红蛋白超过6.0~6.9时则相反下降，表明糖尿的尿尿作用呈钟形关系。糖尿病和血清尿酸水平之间的关系是其中最有趣的话题之一。
Lee KW和Shin D在韩国基因组和流行病学研究中报道，血清尿酸水平升高可能加剧2型糖尿病的发生风险。也有研究显示，新诊断的2型糖尿病和空腹胰岛素与血清尿酸水平的关系；新诊断的2型糖尿病患者血浆尿酸水平升高与胰岛素抵抗 风险升高之间的关系。
另一方面，血清尿酸水平与钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT-2）抑制剂之间的关系也受到了广泛的关注。不管其确切的机制如何，人们已经知道SGLT-2抑制剂可以显著降低2型糖尿病患者的血清尿酸水平。Banerjee利用5项随机对照试验（rct）的数据报道，SGLT2抑制剂显著降低了2型糖尿病和/或心力衰竭（HF）患者发生痛风的风险。
高尿酸血症被认为与代谢综合征如肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常有关。●高尿酸血症与血脂异常相关。最近的一项纵向队列研究显示，甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平和血脂异常与高尿酸血症的发生显著相关。●高尿酸血症与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的风险相关，但它与NAFLD之间是否存在双向或时间关系尚不清楚。高尿酸血症是否是预防NAFLD发病和进展的治疗靶点还有待进一步研究。
●减肥手术后的体重减轻与血清尿酸水平的降低有关。减肥手术可能是预防和治疗高尿酸血症或痛风的一个重要的治疗选择。●代谢和黄嘌呤氧化还原酶（XOR）之间的联系，XOR是一种限速酶，不仅参与尿酸，还参与活性氧（ROS）的产生。血浆XOR活性，与胰岛素抵抗和血糖控制状态相关；由于血浆XOR活性已被报道与血清尿酸水平相关，因此在考虑尿酸和代谢综合征时，也应考虑到XOR活性的参与。血清尿酸水平往往因存在高血压、CKD和代谢综合征而升高，所有这些都是动脉粥样硬化的既定危险因素。因此，血清尿酸水平可作为动脉粥样硬化的一个有用的生物标志物。然而，高尿酸血症本身是否是动脉粥样硬化的独立原因危险因素，如内皮功能障碍和动脉硬化，仍存在争议。实验研究表明，高尿酸血症可引起氧化应激、炎症和内皮型一氧化氮合酶去磷酸化，从而导致动脉粥样硬化和血管功能障碍的进展。事实上，观察性临床研究表明，高尿酸血症与动脉粥样硬化的进展独立相关。这些发现提示高尿酸血症可能是动脉粥样硬化的一个原因危险因素。流行病学研究表明，血清尿酸水平升高与高血压之间存在显著的相关性。在一些随机对照试验中，降尿酸药物，包括XOR抑制剂，显示了对血压（BP）的有益影响。许多流行病学研究表明，较高的血清尿酸水平预示着高血压的发生。●尿酸在细胞外作为一种强抗氧化剂，但在细胞内表现出促炎作用；细胞内尿酸非常受到食物的影响，在增加血管疾病的风险方面更为重要；●血管紧张素II等血管收缩剂会减少肾血流量，导致尿酸排泄减少；●与胎盘功能不全相关的缺氧会增加ROS和氧化应激，导致尿酸的产生增加和尿酸的排泄减少；●妊娠高血压疾病（HDP）定义为孕妇的高血压，子痫前期妊娠中尿酸水平升高；经历过HDP的女性发生CVD事件的发生率更高，包括心力衰竭、冠状动脉疾病和中风等。肾脏在调节血清尿酸水平方面起着至关重要的作用，占尿酸排泄量的60-70%。正常情况下，肾脏重新吸收近端小管肾小球过滤的约90%的尿酸。三分之一的慢性肾病（CKD）患者存在痛风，由MSU沉积引起的“痛风性肾病”可能是CKD的一个重要原因。尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物，主要通过XOR途径进行调控。XOR通路的激活产生氧化应激和尿酸，导致血管炎症，这可能在CVD的发展中发挥作用。大量证据表明，在显性CVD患者中，高尿酸血症和/或痛风与预后恶化之间存在合理的联系。高尿酸血症/痛风的临床意义的研究，特别是在心衰、缺血性心脏病（IHD）和心律失常等领域。在神经系统疾病中，无论是中风这一血管性疾病，还是帕金森病和阿尔茨海默病这两种神经退行性疾病，尿酸的作用可能会有很大差异。一项系统综述显示，高血清尿酸水平与几种神经系统疾病(即帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆、多发性硬化、视神经脊髓炎和肌萎缩侧索硬化)的风险降低显著相关。●卒中（中风）：是高尿酸血症可能是卒中的一个危险因素●帕金森病：帕金森病患者的血清尿酸水平较低。较低的血清尿酸水平与帕金森病的发生风险、严重程度、非运动症状和疾病进展缓慢的相关。●阿尔茨海默氏病和痴呆症：较高的血清尿酸水平与更好的认知功能相关，并似乎具有神经保护作用。●多发性硬化症和视神经脊髓炎：多发性硬化症和视神经脊髓炎患者的血清尿酸水平低于健康对照组。●肌萎缩性侧索硬化症：低血清尿酸水平是肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者认知功能障碍的独立危 险因素。13、恶性肿瘤
尿酸在肿瘤的发病机制和肿瘤溶解中的作用
恶性肿瘤和高尿酸血症之间的关系需要多方面的参考，抗氧化作用和病因学。最近，一些研究 进行了癌症高尿酸血症风险和痛风引起的炎症，或氧化应激参与活性，是恶性肿瘤的病因之一。尿酸水平与预后之间的关系（血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤）：
●高尿酸水平是急性髓系白血病[180]的一个不良预后因素；
●肿瘤溶解综合征（TLS）是一种危及生命的并发症，是由化疗后癌细胞突然大量死亡引起，细胞内的代谢物，包括蛋白质、钾、磷和核酸，会迅速从溶解的细胞中释放到循环的血液中。这可能导致高钾血症、高磷血症和高尿酸血症，从而导致肾功能不全、心律失常、癫痫发作、神经系统功能障碍，并最终死亡。
以上分享了尿酸与健康的多方面影响，只有找到真正的原因，干预才更有针对性，接下来鲍林学苑将分享高尿酸血症的功能医学系列内容：
功能医学干预原则：两个核心问题、五个引起疾病的环境因素、七个生理失衡
功能医学干预计划：5R原则
高尿酸功能营养素处方
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Masanari Kuwabara et al.Exploring the Multifaceted Nexus of Uric Acid and Health:
A Review of Recent Studies on Diverse Diseases.Biomolecules 2023, 13, 1519.
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